兴平元年（194），陶谦病死，陈登主持由刘备继任徐州牧，倾心拥戴。

建安元年（196），吕布赶走刘备，袭夺徐州，自称徐州牧。

陈登在名义上改属吕布，但对吕布为人深恶痛绝，思有以报之。

建安二年（197），陈登及其父陈圭设法解除了吕布与淮南袁术之间的联姻，削弱了吕布的力量。

随后，陈登出使许都，向曹操面陈破吕布之计，深得曹操嘉许，被任命为广陵（原治今江苏省扬扬州市北）太守。

陈登就任广陵太守后，移治于射阳县（治今江苏省宝应县）。

他明赏罚，重威治，使广陵松弛的吏治为之一振。

为了筹划一支精兵策应曹操，他恩威并济，成功化解薜州武装，转为己用。

同时，陈登很注意安抚民众，发展生产，不到一年，便使广陵呈现出欣欣向荣的气象。

百姓深服陈登之治政，对他既敬畏又拥戴，在当地树立起崇高的威望。

建安三年（198）冬，曹操挥军东出，进剿吕布。

陈登事先获知消息，由广陵出发，亲率精兵为曹操先驱，围吕布于下邳城。

吕布伏亡后，陈登因特殊功勋进封伏波将军，仍为广陵太守。

广陵地接长江，向为江东孙策所觎觊。

大约在建安四年（199），孙策主动发难，派孙权跨江进攻陈登所守匡琦城（当在汉射阳县附近）。

敌军十倍于陈登守军，陈登镇静自若，命将士们严阵以待。

为迷惑敌人，陈登下令紧闭城门，偃旗息鼓，示弱于敌。

陈登登上城楼，仔细观察敌军，认为可以出击，突然打开城门，将士们如下山猛虎，奋勇杀出，向敌阵冲去。

孙权所部猝不及防，被陈登军冲乱，溃不成军，失去指挥。

陈登亲自擂鼓，将士奋勇冲杀，孙权军很多士兵登船不及，被杀死淹死者不计其数，大败而回。

陈登取得全面胜利。

不久，孙权率大军卷土重来，再次进攻广陵郡。

陈登一面向曹操告急，一面做好应敌准备。

他暗中命人在救兵来援的必经之地聚积柴草，隔十步一堆，纵横成行，布列整齐，然后乘夜点燃，光照远近。

孙权军发现后，误以为救军已到，十分惊恐。

陈登见时机已到，亲率大军出击，一举击溃孙权军，再次取得了保卫广陵的胜利。

陈登在广陵多年，治政有方，民赖其利，百姓对他感恩戴德。

陈登转任东郡（治今山东省濮阳市南）太守（《三国志-吕布传》注引《先贤行状》谓陈登迁&ldo;东城太守&rdo;，赵一清以为古无&ldo;东城郡&rdo;，当为&ldo;东郡&rdo;之误。

其说是，今从之），临行时，广陵郡吏民扶老携幼，要随陈登一起北迁。

陈登十分感动，耐心地劝说他们回去：&ldo;我在广陵任太守，吴寇频频来犯，总算勉强打跑了他们。